ALGAVAD INIMKATSED EESTI HAIGLATES?

Uus regulatsioon võimaldab Eestis haiglaerandit ehk erandkorras valmistada ja kasutada uudset ravimit patsiendipõhiselt eriarsti ainuisikulisel kutsealasel vastutusel konkreetse patsiendi raviks haiglas. 

(jälgi sõnakasutust    ... valmistada ja kasutada  välditakse sõna katsetada). 

Haiglaerandist saadud andmete põhjal on hiljem võimalik alustada ravimiga kliinilisi uuringuid ning seejärel jõuda ka müügiloa taotlemiseni. Haiglaerandi regulatsioon lubab planeerida konkreetseid arengusuundi ja koostöövõimalusi Eesti ülikoolide, biotehnoloogia ettevõtete ja haiglate vahel,“ lisas Triin Suvi

Uskumatu, ma ei lugenud aga kuskilt välja, et patsiendilt oleks ka kohustus luba küsida või teda teavitada, et on haiglas katsejäneseks. Ei mingit vastutust  -  loe oma tapetud kokku ja katseta edasi. 

Muudatused on kavandatud jõustuma 2021. aasta lõpus.

Loe kui viitsid ja suudad. 

Tervise- ja tööministri määruse „Haiglaerandi ravimi loa taotlemise tingimused“ eelnõu seletuskiri

1. Sissejuhatus

1.1. Sisukokkuvõte

Määruse eelnõuga kehtestatakse haiglaerandi ravimi valmistamise loa taotlemisel esitatavate andmete ja dokumentide loetelu ning taotluse esitamise kord, samuti haiglaerandi ravimi kirjeldamise nõuded ning ravimi valmistamise ja kasutamise kokkuvõttes nõutud andmete loetelu. Lisaks sätestatakse haiglaerandi loa andmise aluseks olevate tingimuste muutmise korral esitatavate andmete loetelu ning haiglaerandi ravimi jälgitavuse tagamiseks säilitatavate andmete loetelu.

1.2. Eelnõu ettevalmistaja

Eelnõu ja seletuskiri on valminud koostöös Ravimiametiga.

Eelnõu ja seletuskirja on koostanud Ravimiameti õigusosakonna juhataja Kaili Semm (tel 737 4140, kaili.semm@ravimiamet.ee), Ravimiameti õigusnõunik Heleni Mäe (tel 737 4140, heleni.mae@ravimiamet.ee), Ravimiameti bioloogiliste preparaatide osakonna juhataja Triin Suvi (tel 737 4140, triin.suvi@ravimiamet.ee), Ravimiameti bioloogiliste preparaatide osakonna spetsialist Pille Säälik (tel 737 4140, pille.saalik@ravimiamet.ee) ja Sotsiaalministeeriumi ravimiosakonna nõunik Helen Berk (tel 626 9147, helen.berk@sm.ee).

Eelnõu juriidilise ekspertiisi on teinud Sotsiaalministeeriumi õigusosakonna õigusnõunik Alice Sündema (tel 626 9271, alice.sundema@sm.ee).

Eelnõu on keeletoimetanud Rahandusministeeriumi ühisosakonna dokumendihaldustalituse keeletoimetaja Virge Tammaru (tel 626 9320, virge.tammaru@fin.ee).

1.3. Märkused

Määrus kehtestatakse ravimiseaduse § 162 lõike 5, § 163 lõike 6, § 166 lõike 5 ja § 1610 lõike 2 alusel.

Määruse eelnõu on seotud ravimiseaduse muutmise ja sellega seonduvalt teiste seaduste muutmise seadusega 413 SE.

Eelnõu ei ole seotud isikuandmete töötlemisega isikuandmete kaitse üldmääruse tähenduses.

2. Eelnõu sisu ja võrdlev analüüs

Määruse eelnõu koosneb kuuest paragrahvist.

Eelnõu §-s 1 sätestatakse määruse reguleerimisala. Määruse eesmärk on kehtestada haiglaerandi loa taotlemisel esitatavate andmete ja dokumentide loetelu ning taotluse esitamise tingimused ja kord. Samuti reguleerib määrus haiglaerandi korras valmistatava ravimi kirjeldamise nõudeid, ravimi valmistamise ja kasutamise kohta esitatavas kokkuvõttes nõutud andmete loetelu, loa andmise aluseks olevate tingimuste muutmise tingimusi ja korda ning ravimi jälgitavuse tagamiseks säilitatavate andmete loetelu.

Eelnõu § 2 sätestab haiglaerandi loa taotlemisel esitatavate andmete ja dokumentide loetelu ning dokumentide esitamise korra.

Lõike 1 kohaselt esitatakse taotluses lisaks taotleja enda andmetele ka teiste seotud isikute andmed. See on oluline, kuna tagab juba loa taotlemise hetkeks vajalike isikute (personali), ruumide ja tehniliste vahendite olemasolu ja kättesaadavuse kogu haiglaerandi valmistamise ja kasutamise protsessis. Kuna ühe haiglaerandi loaga antakse õigus nii uudse ravimi erandkorras valmistamiseks kui ka uudse ravimi kasutamiseks, on loa taotlemisel oluline, et kogu protsess on läbimõeldud ning eesmärk on saavutatav. See tähendab, et juba loa taotlemise hetkel on kaasatud haiglaerandi ravimi valmistaja, kasutaja, ravimi kasutamise eest vastutav eriarst ning kõik pädevad ja vastutavad isikud.

Punkti 1 kohaselt esitatakse taotluses taotleja nimi, registrikood ja kontaktandmed. Taotlejaks on haiglaerandi valmistaja, kelleks saab olla keskhaigla, piirkondlik haigla või erihaigla oma eriala piires, ülikool või ülikooli ettevõte või ravimi tootmise ettevõte. Samuti esitatakse haiglaerandi ravimi valmistaja esindaja nimi ja kontaktandmed.

Punkt 2 sätestab, et juhul kui haiglaerandi ravimi valmistaja ei ole ise samal ajal selle kasutaja, esitatakse haiglaerandi ravimi kasutaja andmed, tema nimi, kontaktandmed ja tegutsemiskoha aadress. Ravimi kasutajaks saab olla tervishoiuteenuse osutaja: keskhaigla, piirkondlik haigla või erihaigla oma eriala piires, kellel on tagatud intensiivravi või erakorralise meditsiini teenus.

Punkti 3 kohaselt esitatakse ravimi kasutamise eest vastutava eriarsti andmed: tema nimi, kvalifikatsioon, tervishoiuteenuse osutaja andmed ja kontaktandmed. Kuna haiglaerandi ravimi valmistamise ja kasutamise protsess on uuringulise iseloomuga ning selle lõpptulemuse prognoosimine on keeruline, seab see kõrgemad nõudmised haiglaerandi ravimi kasutamise eest vastutavale eriarstile, kes peab omama asjakohast erialast teaduslikku kvalifikatsiooni ja kliinilist kogemust vastava ravimi määramiseks.

Punkt 4 sätestab, et esitatakse ravimi valmistaja pädeva isiku nimi koos kvalifikatsiooni ja senise töökogemusega.

Punkti 5 kohaselt esitatakse ravimi valmistamise eest vastutava isiku nimi, kvalifikatsioon ja ametinimetus.

Punkti 6 kohaselt esitatakse kvaliteedikontrolli eest vastutava isiku nimi, kvalifikatsioon ja ametinimetus.

Punktis 7 sätestatakse, et esitada tuleb ravimiohutuse järelevalve eest vastutava isiku nimi, kvalifikatsioon ja ametinimetus.

Lõikes 2 sätestatakse taotlust täiendavate dokumentide ja esitatavate andmete loetelu.

Punkti 1 kohaselt esitatakse taotluse lisaandmetena ravimiseaduse § 46 lõigetes 2 ja 3 loetletud dokumendid ja andmed, mis on valmistatava uudse ravimi seisukohast asjakohased.

Punkt 2 sätestab, et esitada tuleb haiglaerandi ravimi kirjeldus vastavalt määruse §-s 3 sätestatule.

Punkti 3 kohaselt esitatakse meditsiiniline põhjendus ravimi kasutamiseks ja meditsiinilised kriteeriumid kaasatavatele patsientidele.

Punkt 4 sätestab, et esitatakse bioloogilise materjali lühikirjeldus, kui uudse ravimi valmistamiseks kasutatakse inim- või loomset päritolu verd, rakke või kudesid, ning bioloogilise materjali hankimiseks või käitlemiseks sõlmitud lepingud ja lepinguliste esindajate kontaktandmed. Kui tegemist on nii bioloogilise materjali hankimise kui käitlemisega, tuleb esitada lepingud mõlema tegevuse kohta.

Punkt 5 sätestab, et esitatakse doonormaterjali kodeerimise korralduse kirjeldus vastavalt rakkude, kudede ja elundite hankimise, käitlemise ja siirdamise seaduses esitatud nõuetele. Uudsete ravimite ohutuse jälgimiseks on väga olulised nii patsiendi kui ka toote ning selle lähteainete täielikku jälgimist võimaldavad süsteemid. Sellise süsteemi loomine ja käigus hoidmine peab olema korraldatud viisil, mis ühtiks ja oleks kooskõlas Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivis 2004/23/EÜ inimkudede ja -rakkude kohta sätestatud jälgitavuse nõuetega ning vastaks Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivile 2002/98/EÜ, millega kehtestatakse inimvere ja verekomponentide kogumise, uurimise, töötlemise, säilitamise ja jaotamise kvaliteedi- ja ohutusnõuded. Nimetatud nõuded on Eesti õiguses kehtestatud rakkude, kudede ja elundite hankimise, käitlemise ja siirdamise seaduse 6. peatükis ja selle alusel sätestatud nõuetes ning vereseaduses ja selle alusel kehtestatud verevalvsuse ning verekomponentide tagasikutsumise tingimustes ja korras.

Punkt 6 sätestab, et esitatakse geneetiliselt muundatud organismi keskkonda viimise luba vastavalt geneetiliselt muundatud organismide keskkonda viimise seaduses esitatud nõuetele, kui valmistatakse geeniteraapia ravimit või valmistamisel kasutatakse geneetiliselt muundatud mikroorganisme või viiruseid. Kui uudse ravimi valmistamisel kasutatakse geneetiliselt muundatud mikroorganisme või viiruseid või on haiglaerandi ravimi näol tegu geneetiliselt muundatud organismiga, on keskkonnariski hindamiseks vajalik eelnev Keskkonnaministeeriumi luba geneetiliselt muundatud organismi keskkonda viimiseks.

Punkti 7 kohaselt esitatakse haiglaerandi ravimi jälgimissüsteemi kirjeldus. Direktiivi 2001/83/EÜ artikli 3 lõige 7 sätestab, et liikmesriigid peavad tagama jälgitavuse siseriiklikud nõuded samaväärselt EL-is uudsetele ravimitele kehtestatud nõuetega. Seega tuleb ka erandkorras valmistatavate ja kasutatavate uudsete ravimite jälgitavusele kohaldada määruse (EÜ) 1394/2007 artikli 15 nõudeid, mida kohaldatakse uudse ravimi haiglaerandi loa omaniku ja selle alusel seotud isikute kohustustena. Seega peab ka uudse ravimi erandkorras valmistaja looma ja haldama süsteemi, mille abil on võimalik jälgida valmistatud ravimi ning selle lähte- ja toormaterjali, sealhulgas ka kõigi ravimis sisalduda võivate kudede ja rakkudega kokkupuutuvate ainete liikumist alates nende algallikast kogu töötlemis-, pakendamis-, ladustamis- ja transpordiprotsessi vältel kuni ravimi kohaletoimetamiseni selle kasutuskohta. Samuti peab ravimi kasutaja (keskhaigla, piirkondlik haigla või erihaigla, kellel on tagatud intensiivravi või erakorralise meditsiini teenus) tagama oma eriala piires süsteemi olemasolu, mille abil on võimalik patsienti ja ravimit jälgida viisil, et iga konkreetset ravimipartiid oleks võimalik seostada patsiendiga, kellel seda kasutati, ja vastupidi. Haiglaerandi loa omaja on kohustatud need andmed koondama ja säilitama vähemalt 30 aastat pärast haiglaerandi loa kehtivuse lõppemist ning see on eraldi sätestatud ka loa omaja kohustuste seas.

Punkti 8 kohaselt esitatakse riskide hindamise kirjeldus ja riskide maandamiseks kasutatavad meetmed. Samuti tuleb loa taotlejal esitada riskide hindamise ja riskide maandamiseks kasutatavate meetmete kirjeldus, mis peab arvestama ravimi bioloogilisest iseloomust tulenevate omadustega. Kõikide uudsete ravimite arendamisel tuleb meeles pidada, et ohutusmeetmed, mida tuleb seda tüüpi ravimite kontekstis ette näha ja testida, tulenevad just selle konkreetse ravimi enda omadustest ja varasematest uuringutest saadud infost. See seisukoht on Euroopa Ravimiameti juures tegutseva uudsete ravimite komitee (Committee for Advanced Therapies, CAT) poolt ellu kutsutud nn riskipõhise lähenemisviisi (risk-based approach) aluseks – lähtuvalt ravimi kohta teada olevast infost tuleb riske ette näha ning nendele tuginedes tuleb kavandada ka mittekliinilised ja kliinilised ohutus- ja efektiivsusuuringud. Riskid võivad olla ravimi iseloomust sõltuvalt erinevad. Näiteks tuleb arvestada:

• bioloogilise materjali päritolu;

• rakkude võimet paljuneda või diferentseeruda;

• rakkude võimet vallandada immuunreaktsiooni;

• tehtavate rakumanipulatsioonide ulatust;

• rakkude kombineerimist bioaktiivsete molekulide või struktuurimaterjalidega;

• geeniteraapia ravimi tüüpi;

• in vivo kasutatavate viiruste replikatsiooni- või mikroorganismide paljunemisvõimet;

• ravimis olevat nukleotiidijärjestust või geenide integreerumisvõimet genoomi;

• vähitekke ohtu;

• manustamis- või kasutamisviisi;

• ravimi koostises oleva(te) viirusvektori(te) võimet moodustada organismis nakatamisvõimelist viirust;

• inimesse viidava uue geeni võimalikku mõju 15–20 aasta pärast jne.

Riskide hindamise süsteem on omakorda seotud ravimiohutuse järelevalvega, mis peab hõlmama muu hulgas patsientide pikaajalise jälgimise ning ravimi kasutamise järgse andmete kogumise. See puudutab nii ravimi efektiivsust kui ka võimalikke kõrvaltoimeid, määrates muu hulgas kindlaks jälgimise perioodi, sageduse ja kestuse.

Punkt 9 sätestab, et esitatakse raviplaan, sh manustamise viis ja sagedus, annustamine, tehtavad analüüsid ja sagedus, patsiendi jälgimise kirjeldus. Koos teadusandmetega, mis lubavad eeldada ravimi efektiivsust ja ohutust, on loa taotlemiseks nõutav ka raviplaan, mis sisaldab üksikasjalikku kirjeldust ravimi manustamise viisi, sageduse ja annustamise kohta. Patsiendi ohutuse seisukohast on oluline, et raviplaanis on esitatud ka tehtavad analüüsid ja nende sagedus, samuti patsiendi jälgimise kirjeldus.

Punkti 10 kohaselt esitatakse ravimiohutuse järelevalvesüsteemi kirjeldus, sh kõrvaltoimete säilitamise ja neist teavitamise korraldus, vajaduse korral erikoolituse korraldus ja riskijuhtimiskava. Haiglaerandi ravimi jälgimissüsteemi ja ravimiohutuse järelevalvesüsteemi kohaldamisel tuleb direktiivi 2001/83/EÜ kohaselt lähtuda samadest standarditest kui müügiloaga uudsete ravimite puhul. Seega peavad loa taotlemisel esitatavad materjalid sisaldama ravimiohutussüsteemi kirjeldust, mis hõlmab nii valmistamise käigus ilmnenud kõrvalekalletest teatamise korraldust kui ka patsiendil kasutamisel ilmnenud kõrvaltoimete registreerimise ja nendest teatamise korraldust. Ravimi kõrvaltoimete puhul tuleb lähtuda ravimiseaduse §-s 786 sätestatud kõrvaltoimete mõistest koos sotsiaalministri 17. veebruari 2005. a määruses nr 26 „Ravimi kliinilise uuringu käigus ilmnenud tõsistest kõrvalnähtudest teatamise kord“ sätestatuga. Arvestades ravimi kasutamisega seotud riske või ravimi manustamise keerukust, võib ravimiohutuse tagamise seisukohast olla oluline kaasatud personali eelnevalt koolitada, et tagada ravimi õige kasutamine ja teadlikkus vajalikest meetmetest riskide kaasnemisel, ning koostada ravimiohutuse riskijuhtimise kava.

Punkti 11 kohaselt esitatakse ravimi efektiivsusseire plaan, sh ohutus- ja efektiivsusseire kestus ning ravi tulemuslikkust iseloomustavad näitajad.

Punkt 12 sätestab, et kui haiglaerandi ravimi valmistaja ja ravimi kasutaja ei ole sama isik, esitatakse omavaheliste ülesannete ja kohustuste jaotuseks sõlmitud leping.

Lõikes 3 sätestatakse taotluse esitamise vorm ning isikud, kes on kohustatud taotluse allkirjastama. 

Haiglaerandi loa taotlemisel on oluline põhimõte, et lisaks juriidilis(t)est isiku(te)st taotleja(te)le kinnitavad loa taotlemist ravimi valmistaja pädev isik, ravimi kasutamise eest vastutav eriarst ja ravimiohutuse järelevalve eest vastutav isik, kuna ühe loaga antakse õigus nii uudse ravimi erandkorras valmistamiseks kui ka uudse ravimi kasutamiseks. Mõlemad tegevused peavad olema põhjendatud. Kuna ravimit valmistatakse eriarsti individuaalse tellimuse alusel kasutamiseks haiglas tema ainuisikulisel kutsealasel vastutusel, peavad nii ravimi kasutamise eest vastutav eriarst kui ka ravimi valmistaja tegema tõhusat koostööd konkreetsele patsiendile parima võimaliku ravimi valmistamisel ning ühiselt tagama patsiendi heaolu, mistõttu esitatakse taotlus ühiselt. Seega on tegemist ühe preparaadi põhise loaga, mille erandkorras valmistamise ja kasutamise eest vastutavad solidaarselt uudse ravimi erandkorras valmistaja, tema pädev isik, ravimi kasutamise eest vastutav eriarst oma kutsealasel vastutusel, ravimiohutuse järelevalve eest vastutav isik ja tervishoiuteenuse osutaja, kelle raviasutuses ravimit kasutatakse. Seega hõlmab luba kuni viit vastutavat isikut, kes esitavad ühise taotluse ühe preparaadi erandkorras valmistamiseks ja selle kasutamiseks.

Eelnõu § 3 sätestab nõuded haiglaerandi loa taotlemisel esitatavale ravimi kirjeldusele.

Lõike 1 kohaselt tuleb uudse ravimi erandkorras valmistamise ja kasutamise (haiglaerandi loa) saamiseks esitada pädevale asutusele taotlus, mis sisaldab valmistatava ravimi põhjalikku kvaliteedikirjeldust ning peab sisaldama ravimi füüsikalis-keemiliste ja bioloogiliste omaduste kirjeldust, nii et selle põhjal on võimalik hinnata ravimi kvaliteediomadusi. Haiglaerandi korras valmistatava ravimi kirjeldus peab olema kvaliteedi tagamiseks kooskõlas kehtivate Euroopa farmakopöa nõuetega ning EL-is kehtestatud nõuete ja juhistega. Ravimi valmistamiseks kasutatavate materjalide sobivuse puhul tuleb lisaks arvestada loomset ja inimpäritolu rakkude ja kudede võimalikku saastatust edasikanduvate haigustekitajatega, nagu näiteks HIV1/2, hepatiit B ja C ning ülekanduv spongioformne entsefalopaatia, kuna uudsete ravimite valmistamise protsess ei sisalda reeglina lõppsterilisatsiooni, mis haigustekitajad hävitaks. Uudsete ravimite iseloomustus ja eeldatava ravitoime analüüs võib olla palju keerukam, kui see on valdavalt valgupõhiste bioloogiliste ravimite puhul, kuna uudne ravim võib sisuliselt olla elus rakk või nakatamisvõimeline viirus. Sellest tingituna on paratamatu ka varieeruvuste esinemine valmis ravimis, kuna uudsete ravimite lähtematerjalid on üldiselt bioloogiliselt varieeruvad. Lisaks on tihti ebaselge see, kui kriitiliselt võib ravimi kvaliteeti (nt rakkude eluvõimet ja ravitoimet) mõjutada valmistamise protsess. Ravimi kirjelduse üheks osaks on ka patsiendile manustatava ravimi annuse määramise teaduslik põhjendatus.

Punkti 1 kohaselt esitatakse ravimi ja toimeaine nimetus, ravimi tüüp, märkides ära, kas tegemist on somaatilise rakuteraapia ravimiga, koetehnoloogilise ravimiga, geeniteraapia ravimi või kombineeritud ravimiga. Samuti tuleb haiglaerandi korras valmistatava ravimi puhul taotluses esitada ravimi koostis, ravimvorm, manustamisviis ja näidustused, milleks ravimit kavandatakse. Punkti 2 kohaselt esitatakse ravimi kvaliteediomadused, mis:

- tõendavad lõpliku ravimi vastavust oodatud tulemusele (nt tüvirakkude puhul tüvirakulisust kinnitavate markerite olemasolu tõendamine raku pinnal) (identsus);

- tõendavad mikroobsete ja teiste rakuliste lisandite puudumist ravimis, kui ravim peab sisaldama vaid teatud kindlate omadustega raku- või viiruspopulatsiooni; samuti andmeid nt jääk-DNA sisalduse kohta valmis ravimis (puhtus);

- sisaldavad andmeid rakkude eluvõimelisuse kohta, juhul kui uudne ravim on olemuselt elusate rakkude populatsioon ja ravimi efektiivsus sõltub elusate rakkude arvust ravimis;

- sisaldavad teavet vähitekkelisuse kohta, kuna uudsete ravimite valmistamine võib sisaldada rakkude kunstlikes tingimustes kasvatamise etappi ja vahel ka viirusega nakatamist. On näidatud, et teatud juhtudel võib taoline rakkude käitlemine algatada rakkudes kasvajalised protsessid ning seetõttu tuleb ravimi kvaliteediomadustesse lisada teave ravimi vähitekkelisuse kohta;

- sisaldavad viirusvektori põhise uudse ravimi puhul teavet viiruste replikatsioonivõime kohta;

- sisaldavad paljunemisvõimetu viirusvektori puhul teavet paljunemisvõimeliste viiruste esinemise tõenäosuse kohta ravimis. Viirused, mida uudsete ravimite valmistamisel enamasti kasutatakse, on geenitehnoloogiliste meetoditega selliselt töödeldud, et nad on kaotanud oma paljunemis- ehk replikatsioonivõime. See tähendab, et neil on olemas nakatamisvõime, kuid nad pole võimelised rakus paljunema. Samas on olemas üliväike teoreetiline tõenäosus, et viirust sisaldavat uudset ravimit saanud patsiendis tekib viiruse geneetilise materjali ümberpaiknemise (rekombinatsiooni) tulemusena paljunemisvõimeline viirus (ingl replication competent virus). Siiani pole taolist rekombinatsioonivõimelise viiruse teket uudsete ravimite kasutamisel täheldatud, kuid hoolimata sellest on vajalik tagada, et tingimused replikatsioonivõimelise viiruse tekkeks oleksid minimeeritud; - sisaldavad andmeid ravimi säilitamistingimuste kohta.

Lõikes 2 sätestatakse esitatavad andmed ravimi kvaliteedi kirjeldamiseks.

Punktis 1 sätestatakse, et esitakse andmed, mis näitavad valmistamistingimuste vastavust uudsete ravimite heale tootmistavale. Lähtudes direktiivi 2001/83/EÜ artikli 3 lõikes 7 kehtestatud nõuetest peab erandkorras valmistatud uudne ravim vastama samasugustele kvaliteedinõuetele nagu müügiloaga uudne ravim, mis tähendab, et ravimi valmistamine peab vastama uudse ravimi hea tootmistava nõuetele. Uudsete ravimite tootmine peab olema kooskõlas tervise- ja tööministri 17. detsembri 2014. a määrusega nr 74 „Ravimite tootmise eeskiri“, millega kehtestatakse nõuded ravimite tootmisele ja impordile ning kohustus järgida ravimite hea tootmistava põhimõtteid. Lisaks tuleb järgida uudsete ravimite toomisprotsessi täpsustavaid suunised.

Punkti 2 kohaselt esitatakse ravimi valmistamisprotsessi kirjeldus.

Punktis 3 kohaselt esitatakse lähte- ja toormaterjalide testimise tulemused või seda tõendavad sertifikaadid materjali sobivuse hindamiseks.

Punkt 4 sätestab, et tuleb anda hinnang ning tõendada haiglaerandi ravimi jaoks kasutatavate materjalide sobivust (näiteks tõendada lähtematerjali puhtust viirus- jm nakkuslikust saastusest). Punkti 5 kohaselt tuleb kombineeritud ravimite puhul lisaks kirjeldada ka mitterakulise lähtematerjali sobivust rakulisega, et tagada rakkudele sobiv kasvukeskkond.

Punkt 6 sätestab, et esitatakse raku-, koe- või veredoonoritele tehtavate testide kirjeldused.

Punkti 7 kohaselt esitatakse aseptiliste valmistamisetappide valideerimise tulemused.

Punkt 8 sätestab, et esitatakse kriitiliste kvaliteedikontrolli meetodite kirjeldus. Kuna uudsed ravimid, nagu ka paljud tavaravimid, kaotaks tavapäraste sterilisatsioonimeetodite (autoklaavimine, kiiritamine, keemiline sterilisatsioon) rakendamisel oma toime, on valmistamisprotsessi puhtus kriitilise tähtsusega. Kriitiline kvaliteedikontroll võib olla nt mikroobse saastuse puudumise test, kuid tulenevalt uudse ravimi iseloomust (nt lühike säilivusaeg) võib olla vajalik saada vastus kiiremini kui tavapäraste mikrobioloogiliste meetodite puhul (mõni päev vs. kaks nädalat) ning sellest lähtuvalt tuleb leida ka sobivad kriitilise kvaliteedikontrolli meetodid. Kui uudse ravimi valmistamise protsess sisaldab aseptilisi etappe, tuleb esitada nende etappide valideerimise tulemused, et tõendada valmistamisprotsessi puhtust.

Punkti 9 kohaselt esitatakse ravimi analüüsimeetodite kirjeldus ja oluliste meetodite valideerimise tulemused. Uudsete ravimite valmistamine võib sisaldada väga erineva iseloomu ja manipulatsiooni ulatusega biotehnoloogilisi meetodeid: näiteks koe töötlust ensüümi(de)ga, et koest soovitud rakke kätte saada, või geeniteraapiaks vajaliku viiruse puhastamist rakkudest, kus viirust paljundati jne. Seetõttu on vajalik analüüsimeetodite kirjelduse ja valideerimise tulemustega näidata, et uudse ravimi valmistamise erinevad etapid toimivad ootuspäraselt ja võimaldavad jõuda soovitud tulemuseni.

Punkt 10 sätestab, et esitatakse ravimi kvaliteediomadustele vastavuse analüüsi tulemused. 

Punkt 11 sätestab, et esitatakse olemasolevad mittekliinilised ja kliinilised andmed ravimi efektiivsuse kohta. Haiglaerandi ravim võib olla selline, mida pole varem kliiniliselt kasutatud. Sellisel juhul võib kaaluda üksnes mittekliiniliste uuringute hindamist. Veel erandlikumad on juhud, kus arendatava ravimi kohta puuduvad ka mittekliinilised andmed. Näiteks Saksamaal ei ole mittekliiniliste andmete esitamine nõutav üksnes juhul, kui ravimi kohta on olemas piisavad teadusandmed, on olemas märkimisväärsed võrdlusandmed teiste sarnaste ravimiarendustega (comparability of applied product with other developments can be soundly demonstrated), on olemas kvaliteetsed varasemad mittekliinilised andmed, mis asendavad kliinilisi andmeid, taotleja on veenvalt tõendanud, et sobivaid loomkatseid ei ole võimalik teha või on olemas meditsiiniliselt põhjendatud vajadus patsientidele. Kirjeldatud asjaolusid hindab ka Ravimiamet taotluse menetluse käigus. Seega on haiglaerandi rakendamisel EL-is võimalik olukord, kus erandkorras valmistatud uudse ravimi kasutamise luba antakse ilma ravimit eelnevalt loommudelites testimata, tuginedes üksnes andmetele, mis on saadud arendatavale ravimile väga sarnaste toodetega. Enamasti pole aga üksnes kontseptuaalsete andmete esitamine järelevalveasutuste jaoks loa väljastamiseks piisav. Kuna nt inimpäritolu rakupõhise ravimi testimine terve immuunsüsteemiga loomades võib põhjustada neis immuunreaktsioone, on sellest ohutusuuringutes esinevast probleemist ülesaamiseks sageli kasutatud immuunpuudulikke loomi (närilisi). Need aga ei peegelda tegeliku terve immuunsüsteemiga patsiendi füsioloogilist seisundit. Mõistmaks ravimkandidaadi ohutust ja liigispetsiifilisi omadusi võimalikult põhjalikult, on soovitatav testida ravimkandidaati immuunpuudulikes loomades ja selle kõrval samalaadset ravimit (ingl homologous product) terve immuunsüsteemiga loomades. Ohutusuuringute lõpp-punktide kaasamine ravimi toimimispõhimõtet tõendavatesse uuringutesse võib kaotada vajaduse ka eraldi ohutusuuringute jaoks samalaadse ravimiga. Seega rõhutatakse uudse ravimi arenduses varase hoolika planeerimise olulisust. Arvestades, et erandkorras valmistatava uudse ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta teadaolevad andmed ei pruugi olla küllaldased, tuleb ka pärast loa väljastamist kogu raviprotsessi käigus hinnata ravi efektiivsust ja ohutust. Kavandatavad tegevused ravimi efektiivsuse hindamiseks esitatakse koos taotlusega ning esitatavad andmed peavad sisaldama eeldatavat tulemuslikkust iseloomustavaid näitajaid.

Punkti 12 kohaselt esitatakse ravimi säilitamise korral kõlblikkusaega tõendavad andmed ning ravimi transportimise korral ravimi kvaliteeti tagavate transpordinõuete kirjeldus. Kui valmistatavat ravimit säilitatakse, peavad olema tehtud uuringud, mis tõendavad nii ravimi kõlblikkusaega kui ka säilitamise tingimusi. Säilitamistingimuste ja kõlblikkusaja nõuded tuleb kanda pakendile ning pakendi ja sellele kantavate andmete kirjeldus tuleb samuti lisada taotluses ravimi kirjeldusse. Kuna uudse ravimi valmistamine ja manustamine võib toimuda geograafiliselt erinevates kohtades ja ravimi näol võib olla tegu elusate rakkudega või inaktiveerimata viirusega, mille kvaliteet on käitlemistingimustest väga sõltuv, tuleb taotlejal esitada ravimi kvaliteeti tagavate transpordinõuete kirjeldus.

Punkti 13 kohaselt esitatakse pakendi kirjeldus.

Eelnõu §-s 4 sätestatakse ravimi valmistamise ja kasutamise kohta esitatavas kokkuvõttes nõutud andmete loetelu.

Loa omaja kohustuseks on muu hulgas iga kolme kuu möödumisel loa väljastamisest esitada Ravimiametile kokkuvõte ravimi valmistamise ja kasutamise kohta.

Punkt 1 sätestab, et esitatakse valmistatud ravimi partiide ja annuste arv.

Punkti 2 kohaselt esitatakse vabastatud ravimi partiide arv.

Punkti 3 kohaselt esitatakse patsientidele kasutamiseks väljastatud ravimiannuste arv.

Punkti 4 kohaselt esitatakse patsiendi raviks kasutatud ravimiannuste arv.

Punkti 5 kohaselt esitatakse ravimit saanud patsientide arv.

Kokkuvõtte esitamise eesmärk on saada iga kolme kuu tagant ülevaade haiglaerandi ravimi valmistamise ja kasutamise kohta. Haiglaerandi näol on üldjuhul tegemist suure riskiga tegevusega ning pidev järelevalve on vajalik, et tuvastada probleeme nii ravimi valmistamisel kui kasutamisel. Kvartaalne ülevaade annab infot selle kohta, mitu ravimipartiid on valmistatud ning kui paljud neist on vastanud kvaliteedikriteeriumitele ja vabastatud. Kui ilmneb, et ravimit on valmistatud, kuid mitte vabastatud, võib see viidata asjaolule, et ravim ei vasta kvaliteedinõuetele, mis omakorda võib viidata murekohtadele valmistusprotsessis. Kui ravim on patsiendile üle kantud, ning tekkinud on kõrvaltoimed, on nende pidev analüüs oluline, et hinnata ravimi kasu ja riski suhet.

Eelnõu §-ga 5 kehtestatakse haiglaerandi loa andmise aluseks olevate andmete või tingimuste muutmise kord.

Haiglaerandi loa andmise aluseks olevate andmete või tingimuste muutmiseks esitab haiglaerandi loa omaja taotluse vähemalt 30 päeva enne kavandatava muudatuse rakendamist. Koos muudatustaotlusega tuleb esitada muudatuse eeldatav mõju, manustamissageduse muutuse puhul nt eeldatav mõju patsiendile jne.

Punkti 1 kohaselt esitab haiglaerandi loa omaja muudatuse kirjelduse koos seda põhjendavate dokumentidega. Muudatuse põhjuseks võib olla nt ravimi pakendi muutmise vajadus, mõne vastutava isiku vahetamise vajadus jne.

Punkti 2 kohaselt esitatakse taotlusega planeeritavate või toimunud muudatuste mõjude hinnang ja kirjeldus. Hinnatakse muudatuste mõju ravimile ja patsiendile. Näiteks peab ravimi pakendi muutmise korral loa omaja suutma hinnata pakendi muutmisest tulenevat mõju ravimi kvaliteedile ning ravimi efektiivsusele ja ohutusele.

Eelnõu § 6 sätestab haiglaerandi ravimi jälgitavuse tagamiseks säilitatavate andmete loetelu. 

Haiglaerandi ravimi puhul on kehtestatud oluline kohustus, mille kohaselt peab olema tagatud ravimi pikaajaline jälgitavus 30 aasta jooksul pärast haiglaerandi ravimi patsiendile manustamist. Samasugune kohustus on uudsete ravimite kohta kehtestatud Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EÜ) nr 1394/2007 artiklis 15 ning patsientide ohutuse tagamise vajadusest tuleb samasisuline kohustus kehtestada ka haiglaerandi korras ravimi valmistajale. Jälgitavuse tagamiseks peab haiglaerandi loa omaja looma ja haldama süsteemi, mille abil on võimalik jälgida üksiku toote ning selle lähte- ja toormaterjalide, sealhulgas kõigi ravimis sisalduda võivate kudede ja rakkudega kokku puutuvate ainete liikumist alates nende algallikast kogu töötlemis-, pakendamis-, ladustamis- ja transpordiprotsessi vältel. Samuti peab ravimi kasutaja koostöös loa omajaga looma süsteemi, mille abil on võimalik patsienti ja ravimit jälgida ning mis peab olema piisavalt täpne, et iga konkreetset ravimit oleks võimalik seostada patsiendiga, kellel seda kasutati, ja vastupidi. See tähendab, et jälgitavus peab olema tagatud mõlemal suunal – patsiendist lähte- ja toormaterjalini ning vastupidi.

Haiglaerandi puhul säilitatakse vähemalt järgmised andmed:

Punkti 1 kohaselt säilitatakse rakkude, kudede või vere hankija poolt annetusele omistatud identifitseerimiskood. Doonori identifitseerimist võimaldav teave tuleb säilitada ka rakkude ja kudede puhul, mille hankimine ja käitlemine ei ole kaetud EL-i direktiividega 2004/23/EÜ ja 2002/98/EÜ (näiteks väljaspool EL-i asuvatest ettevõtetest hangitud rakud või koed).

Punkt 2 sätestab, et säilitatakse ravimi või partii identifitseerimiskood, mille loob ja omistab ravimile selle valmistaja ja mis võimaldab valmistamise algusest kuni ravimi või partii vabastamiseni lähtematerjaliks olnud rakkude, kudede või vere üheselt mõistetavat identifitseerimist. Ravimi valmistaja peab tagama, et seos lähtematerjaliks olnud annetuse identifitserimiskoodi(de) ja ravimi(partii) identifitseerimiskoodi vahel on alati tuvastatav. Nõue kehtib ka rakkude, kudede ja vere puhul, mille hankimine ja käitlemine ei ole kaetud EL-i direktiividega 2004/23/EÜ ja 2002/98/EÜ.

Punkti 3 kohaselt säilitatakse lähtematerjalideks olnud rakkude ja kudedega kokku puutunud kriitiliste algmaterjalide ning teiste ainete identifitseerimist võimaldav teave, millel võib haiglaerandi raames valmistatud uudse ravimi ohutusele oluline mõju olla, nt bioloogilist päritolu reagendid, maatriksid jms. Samuti tuleb säilitada bioloogilist päritolu materjali puhul teave valmistaja, elusorganismi liigi ja materjali algse anatoomilise asukoha kohta.

Punkti 4 kohaselt säilitatakse teave kõigi uudses ravimis olevate toimeainete kohta.

Rakkude, kudede ja vere käitlemisel tuleb esitada taotluse lisamaterjalides doonormaterjali kodeerimise kirjeldus. Samuti tuleb uudse ravimi ohutuse tagamiseks kohaldada haiglaerandile rakkude, kudede ja elundite hankimise, käitlemise ja siirdamise seaduses uudsete ravimite kodeerimisele kohaldatavaid nõudeid, mis on üle võetud komisjoni direktiivist (EL) 2015/565, millega muudetakse direktiivi 2006/86/EÜ seoses teatavate tehniliste nõuetega inimestelt pärinevate kudede ja -rakkude kodeerimisele.

Haiglaerandi ravimite valmistamine peab olema korraldatud viisil, et see oleks kooskõlas inimpäritolu kudede ja rakkude kohta sätestatud jälgitavuse nõuetega ning vastaks Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivile 2002/98/EÜ, millega kehtestatakse inimvere ja verekomponentide kogumise, uurimise, töötlemise, säilitamise ja jaotamise kvaliteedi- ja ohutusnõuded.

Seega lähtutakse haiglaerandi ravimi jälgitavuse tagamisel rakkude, kudede ja elundite hankimise, käitlemise ja siirdamise seaduse §-s 33 sätestatud süsteemist ning sotsiaalministri 28. oktoobri 2005. a määruse nr 110 „Verevalvsuse ning verekomponentide tagasikutsumise tingimused ja kord“ §-s 3 sätestatud tingimustest.

Kui erandkorras valmistatud uudses ravimis kasutatakse lähtematerjalina teisest liigist pärit rakke või kudesid, tuleb doonori identifitseerimist võimaldavat teavet säilitada samuti 30 aastat. Jälgitavust tagav teave tuleb säilitada auditeeritavate dokumentidena, mis on üheselt mõistetavalt seostatavad konkreetse valmistatud ravimiga. Andmete säilitamise süsteem peab tagama, et jälgitavust tagav teave on patsiendil ilmneva ohtliku kõrvaltoime korral kiirelt ligipääsetav.

3. Eelnõu vastavus Euroopa Liidu õigusele

Eelnõu on seotud Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrusega (EÜ) nr 1394/2007 uudsete ravimite ning direktiivi 2001/83/EÜ ja määruse (EÜ) nr 726/2004 muutmise kohta (ELT L 324, 10.12.2007, lk 121–137).

4. Määruse mõjud

Sotsiaalne, sealhulgas demograafiline mõju

Haiglaerandi alusel uudsete ravimite erandkorras valmistamine mõjutab inimeste tervist ning tervishoiuteenuse kättesaadavust ja kvaliteeti. Lisaks mõjutab uudsete ravimite erandkorras valmistamise regulatsioon patsiente, kelle jaoks ravivõimalused on seni puudunud, kuid kellele tekivad ravivõimalused arendusjärgus uudsete ravimite näol. Samuti on patsientidele haiglaerandi raames kättesaadava ravi nõuded selged, arusaadavad, maksimaalselt efektiivsed ja võimalikult ohutud.

Mõju riigi julgeolekule ja välissuhetele

Mõju riigi julgeolekule ja välissuhetele puudub.

Mõju majandusele

Haiglaerandi alusel uudsete ravimite erandkorras valmistamine edendab innovatsiooni ehk uute tootmismeetodite, toodete ja teenuste väljatöötamist, samuti uurimis- ja arendustegevust uudsete ravimite valmistamise kaudu. Haiglaerand annab väikestele ettevõtetele, akadeemilistele asutustele ja haiglatele võimaluse ise alustada ravimi valmistamist ja kasutamist ning koguda andmeid arenduses oleva ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta. Erandkorras valmistatud uudne ravim võib olla esimene samm, et liikuda edasi kliiniliste uuringute juurde ning lõpuks jõuda müügiloaga efektiivse ravimini. Uudse ravimi erandkorras valmistamise regulatsioon lubab planeerida konkreetseid arengusuundi ja koostöövõimalusi ülikoolide, biotehnoloogiaettevõtete ja haiglate vahel. Ka luuakse seeläbi võimalused tuua valdkonda välisinvesteeringuid, kuna täpselt reguleeritud haiglaerandi nõuded võivad tekitada ka biotehnoloogiaettevõtete, akadeemiliste asutuste ja haiglate välispartnerite huvi ravimiarenduse vastu.

Mõju elu- ja looduskeskkonnale

Mõju elu- ja looduskeskkonnale puudub.

Mõju regionaalarengule

Mõju regionaalarengule puudub.

Mõju riigiasutuste ja kohaliku omavalitsuse asutuste korraldusele

Muudatus mõjutab Ravimiametit, kuivõrd muudatused mõjutavad Ravimiameti ülesandeid ja töökorraldust ning võib avaldada mõju avaliku sektori kuludele. Eelnõuga reguleeritavale haiglaerandi loale kohalduv muudab kogu protsessi selgemaks, määratud on konkreetsed nõuded jne. Eelnõu rakendamisel on tagatud õigusselgus ning kõikide haiglaerandi loa taotlejate võrdne kohtlemine seaduse alusel. Samas võib suureneda haiglaerandi loa taotluste hulk, mis omakorda suurendab ka Ravimiameti töökoormust. 

Andmekaitsealane mõjuhinnang

Määruse eelnõu ei ole seotud isikuandmete töötlemisega, mistõttu andmekaitsealane mõjuhinnang puudub.

5. Määruse rakendamisega seotud tegevused, vajalikud kulud ja määruse rakendamise eeldatavad tulud

Määruse rakendamisega ei teki täiendavaid kulusid ega tulusid. Haiglaerandi loa taotluse menetlemiseks ei ole ette nähtud riigilõivu ega hindamistasu. Kuna esmalt on Eestis oodata üksikuid taotlusi, ei ole tasu ette nähtud (2020. aastal väljastati üks luba), kuid taotluste arvu kasvades ning haiglaerandi laialdasemal kasutamisel kaalutakse ka hindamistasu kehtestamist, kuna tegemist on mahuka teaduspõhise ekspertiisiga. Seega ei kehtestata eelnõuga haiglaerandi kasutamise suurendamiseks haiglaerandi ravimi taotluse menetlemise tasu ning Ravimiamet katab haiglaerandi taotluse hindamisega kaasnevad kulud muudest hindamistasudest. Samas on 2020. aasta andmete alusel haiglaerandi taotluste kasvu tõenäosus pigem väike ning teisalt on võimalik taotluste suure kasvu korral kehtestada ka menetlustasu.

6. Määruse jõustumine

Käesolev määrus jõustub üldises korras.

7. Eelnõu kooskõlastamine, huvirühmade kaasamine ja avalik konsultatsioon

Määruse eelnõu esitatakse eelnõude infosüsteemi (EIS) kaudu kooskõlastamiseks ministeeriumidele ning arvamuse avaldamiseks Ravimiametile, Eesti Haiglate Liidule, AS-le Ida-Tallinna Keskhaigla, SA-le Tartu Ülikooli Kliinikum, SA-le Põhja-Eesti Regionaalhaigla, Eesti Haiglaapteekrite Seltsile, Eesti Nukleaarmeditsiini Seltsile, OÜ-le Cellin Technologies ja OÜ-le Icosagen.





































































































































































 

Kommentaarid

Populaarsed postitused sellest blogist